Zastosowanie kwasu acetylosalicylowego w leczeniu nadciśnienia u kobiet w ciąży

zdjecie ilustracyjne400

Marta Florea

Nadciśnienie tętnicze w ciąży to choroba, która wciąż dotyka wielu kobiet na całym świecie. Jej powikłania mogą być różne, nieleczona może prowadzić do zgonu dziecka, matki albo obojga z nich. Dlatego na całym świecie wciąż trwają badania nad skutecznym leczeniem tej choroby. W tym artykule opiszę historię badań nad kwasem acetylosalicylowym, mechanizmy działania oraz zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu stanu przedrzucawkowego.

Historia

Zastosowanie kwasu acetylosalicylowego jest niemal tak wiekowe jak sama sztuka leczenia, ponieważ już pięć wieków przed naszą erą Hipokrates zalecał picie naparu z liści wierzby jako skuteczne remedium na ból i gorączkę. Dwa i pół tysiąca lat później, a dokładnie w 1829 roku francuski farmaceuta Pierre Joseph Leroux wyekstrahował z kory wierzbowej krystaliczny kwas salicylowy. Kilkanaście lat później w 1853 roku również Francuz, chemik Charles Gerhardt jako pierwszy uzyskał kwas acetylosalicylowy. Trudno powiedzieć, jakie byłyby losy genialnych francuskich wynalazków, gdyby nie niemiecki praktycyzm. W 1899 roku niemiecki chemik Felix Hoffman, który pracował dla firmy Bayer, zapoznał się z odkryciem Gerhardta. Podał niewielką ilość kwasu acetylosalicylowego swojemu ojcu, który cierpiał na reumatoidalne zapalenie stawów. Zastosowanie tej substancji przyniosło ojcu ulgę, więc Hoffman przekonał swojego pracodawcę do uruchomienia produkcji nowego, wspaniałego leku. I tym to sposobem 27 lutego w 1900 roku opatentowano aspirynę. Mechanizm działania kwasu acetylosalicylowego został odkryty przez brytyjskiego naukowca Jona Vane’a, który za swoje osiągnięcia otrzymał w 1982 roku Nagrodę Nobla.

Mechanizm działania kwasu acetylosalicylowego

Kwas acetylosalicylowy działa poprzez hamowanie enzymu cyklooksygenazy i tym samym zapobiega tworzeniu się i uwalnianiu prostaglandyn, które są mediatorami stanu zapalnego.

Cyklooksygenaza zawarta w płytkach krwi i w łożysku odpowiada za syntezę tromboksanu A2, który powoduje obkurczanie naczyń krwionośnych oraz adhezję i agregację płytek.

Udowodniono, że dzienna dawka 60-80 mg kwasu acetylosalicylowego zmniejsza produkcję tromboksanu 2 o 90% u kobiet w ciąży.

Ponadto kwas acetylosalicylowy wykazuje również mechanizmy niezależne od działania na cyklooksygenazę.

Modyfikuje hemostazę poprzez zmniejszenie tworzenia się trombiny i nasila fibrynolizę. W śródbłonku modyfikuje hemostazę poprzez zmniejszenie czynnika tkankowego odpowiedzialnego za adhezję płytek. Ponadto zaobserwowano u myszy wpływ kwasu acetylosalicylowego na syntezę czynników takich jak STOX1, który wywoływał u zwierząt stan podobny do stanu przedrzucawkowego, nie zbadano jednak, czy ten mechanizm zachodzi również u kobiet ciężarnych.

Kwas acetylosalicylowy a ciąża

Około 10% kobiet ciężarnych na całym świecie cierpi z powodu różnego rodzaju zaburzeń związanych z nadciśnieniem tętniczym. Zaliczmy do nich: przewlekłe nadciśnienie, nadciśnienie indukowane ciążą, stan przedrzucawkowy i rzucawkę. Choroby te są istotną przyczyną niepełnosprawności oraz śmiertelności zarówno wśród matek, jak i ich dzieci.

Stan przedrzucawkowy (inaczej preeklampsja) to zaburzenie wielu narządów pojawiające się w ciąży. Pojawia się po 20. tygodniu ciąży.

Definiujemy je jako wzrost ciśnienia tętniczego powyżej 140/90 mmHg (mierzonego 2-krotnie w odstępach 4-6-godzinnych) oraz białkomocz >300 mg na dobę. Przyczyna powstawania stanu przedrzucawkowego nie została dotychczas odkryta. Obecnie za najbardziej prawdopodobne mechanizmy etiopatogenezy preeklampsji uważa się uszkodzenie śródbłonka, zaburzenia immunologiczne oraz nieprawidłową implantację trofoblastu w tętnice spiralne mięśnia macicy. Dysfunkcja trofoblastu powoduje uwolnienie do krążenia matczynego czynników prowadzących do uogólnionych zaburzeń śródbłonka i idących za tym objawów klinicznych choroby.

Jedyną skuteczną metodą leczenia stanu przedrzucawkowego i będącej jego konsekwencją rzucawki jest zakończenie ciąży, co niestety nie jest korzystnym rozwiązaniem dla płodu w wypadku ciąży niedonoszonej.

Dlatego na całym świecie kładzie się wielki nacisk na profilaktykę preeklampsji poprzez identyfikację kobiet z grupy ryzyka, optymalnie już w pierwszym trymestrze ciąży i podjęcie działań mających na celu zapobieganie wystąpieniu stanu przedrzucawkowego.

Już w 1947 roku próbowano przewidzieć wystąpienie tego powikłania poprzez obserwację zmian w układzie krążenia zachodzących u ciężarnych pod wpływem zanurzenia ich dłoni w wodzie z dodatkiem lodu. Przez następne kilkadziesiąt lat badano różne parametry kliniczne i markery biofizyczne. W ciągu ostatnich dwudziestu lat za najskuteczniejszą metodę pozwalającą przewidzieć wystąpienie rzucawki uznano badanie ultrasonograficzne przepływów w tętnicach macicznych przed 16. tygodniem ciąży.

Mając skuteczną metodę wykrywającą chorobę, można pokusić się o jej leczenie.

Już w latach pięćdziesiątych liczne badania naukowe wykazały skuteczność kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu chorobie wieńcowej. Postanowiono więc tę profilaktykę wdrożyć u ciężarnych. W 1985 r. Beaufils udowodnił skuteczność kwasu acetylosalicylowego w randomizowanym badaniu na 102 ciężarnych, u których występowało wysokie ryzyko preeklampsji i wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu.

Na początku obecnego stulecia przeprowadzono wiele badań oceniających wpływ niskiej dawki kwasu acetylosalicylowego na częstość wystąpienia preeklampsji i wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu. Potwierdzono skuteczność leczenia, ale najlepsze efekty dało stosowanie go przed 16. tygodniem ciąży u pacjentek z grupy wysokiego ryzyka. Nie obserwowano tego  natomiast, jeśli kwas acetylosalicylowy wdrożono po 16. tygodniu ciąży.

U pacjentek z grupy niskiego i pośredniego ryzyka stosowanie kwasu acetylosalicylowego nadal pozostaje kwestią dyskusji.

Skuteczność leczenia zależy od dawki, za optymalną dawkę uważa się 75-150 mg na dobę. Jeśli chodzi o bezpieczeństwo dawki 150 mg i więcej, liczba badań jest ograniczona.

Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych przez pacjentki zaliczamy: bóle i zawroty głowy, nudności, wymioty, bóle brzucha krwawienie z dróg rodnych i nosa, wysypkę, świąd skóry, obrzęki, dreszcze i zmęczenie.

Kwas acetylosalicylowy a płód

Kwas acetylosalicylowy przekracza barierę łożyska. Badania laboratoryjne przeprowadzone na krwi pępowinowej u kobiet przyjmujących 100 mg kwasu acetylosalicylowego na dobę wykazały spadek liczby płytek u płodu, ale po zaprzestaniu leczenia po porodzie po 2-3 dniach ta wartość wracała do normy.

Tak więc kwas acetylosalicylowy ma efekt hematologiczny na płód poprzez krążenie maciczno-łożyskowe.

Przy dawkach >180 mg na dobę wystąpiły sporadyczne przypadki krwawienia wewnąrzczaszkowego u wcześniaków z niską wagą urodzeniową i przedwczesnym zamknięciem kanału tętniczego. Teratogenny wpływ kwasu acetylosalicylowego (pod postacią kardiomiopatii i anomalii kończyn) stwierdzono wyłącznie w wypadku wysokich dawek: 650-2600 mg na dzień.

Nie obserwowano efektu teratogennego u kobiet stosujących niskie dawki. Jednak ponieważ coraz więcej kobiet przyjmuje kwas acetylosalicylowy, należy mieć świadomość istniejącego ryzyka. Zmniejszając agregację płytek u płodu, kwas acetylosalicylowy może teoretycznie powodować krwawienie wewnątrzczaszkowe u płodu będącego w macicy. Stosowanie kwasu acetylosalicylowego przerywamy około 36. tygodnia ciąży, aby zmniejszyć ryzyko krwawienia okołoporodowego.

Niska dawka kwasu acetylosalicylowego ma pozytywny efekt na płód i matkę, nie ma wpływu na masę urodzeniową i czas trwania ciąży, nie zwiększa śmiertelności okołoporodowej noworodków.

Szczególną grupę stanowią otyłe ciężarne, więcej na temat otyłości w ciąży pisałam w „Gazecie dla Lekarzy”: https://gazeta-dla-lekarzy.com/index.php/medycyna-i-macierzynstwo/676-ciaza-wielkiej-u-wagi.

Zachęcające wyniki wieloośrodkowych badań przyczyniły się do wzrastającej liczby kobiet przyjmujących niskie dawki kwasu acetylosalicylowego.

Jeśli kwas acetylosalicylowy będzie przyjmowało 10% ciężarnych, to oznacza, że będzie to 80 000 kobiet we Francji, 400 000 w USA, a w Chinach aż 1 800 000. Musimy więc mieć metody, które pozwolą skutecznie wyodrębnić grupę beneficjentek.

Jednym ze skutecznych narzędzi służących do identyfikacji grupy docelowej dla stosowania kwasu acetylosalicylowego w ciąży jest algorytm zaproponowany przez Fetal Medicine Foundation. W tym algorytmie bierze się pod uwagę czynniki demograficzne (takie jak wiek, waga, rasa), przeszłość położniczą pacjentki, indeks pulsacji w tętnicach macicznych, średnie ciśnienie tętnicze, stężenie we krwi matki białka A związanego z ciążą [pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) i łożyskowego czynnika wzrostu (PLGF)]. Algorytm przeprowadzony pomiędzy 11 a 13 tygodni i 6 dni ciąży pozwala zidentyfikować 91% pacjentek z grupy ryzyka wczesnej preeklampsji i wystąpienia rzucawki.

Wnioski

Badania naukowe przeprowadzone na dziesiątkach tysięcy kobiet udowodniły, że stosowanie niskiej dawki kwasu acetylosalicylowego dziennie znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia stanu przedrzucawkowego i tym samym zmniejsza ryzyko wewnątrznmacicznego zgonu płodu, zgonu noworodków oraz porodów przedwczesnych. Należy jednak kontynuować dotychczasowe badania w celu oceny skutków ubocznych i potencjalnego ryzyka, ponieważ coraz większa liczba ciężarnych na całym świecie przyjmuje kwas acetylosalicylowy.

Tekst i zdjęcie
Marta Florea
specjalista położnictwa i ginekologii

 

Bibliografia

  • Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. Rolnik DL et al. N Engl J Med. (2017)
  • Aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: systematic review and metaanalysis. Roberge S et al. Am J Obstet Gynecol. (2018)
  • Aspirin for Prevention of Preeclampsia. Atallah A et al. Drugs. (2017)
  • Clinical Characteristics of Pregnant Women on the Use of Daily Low-dose Aspirin in Different Hypertensive Pregnancy Disorders: A Retrospective Comparative Study.
  • Al-Taie A, Albasry Z, Mohammed NH. J Pharm Bioallied Sci. 2019 Jan-Mar;11(1):77-82. doi: 10.4103/jpbs.JPBS_183_18.
  • Management of Hypertension in the Obese Pregnant Patient. Coroyannakis C, Khalil A. Curr Hypertens Rep. 2019 Mar 26;21(3):24.
  • Practical approach to the prevention of preeclampsia: from screening to pharmaceutical intervention. Rafii Tabrizi A, Ayoubi JM, Ahmed B. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019 Apr 15:1-7.
  • Does low dose aspirin prescribed for risk of early onset preeclampsia reduce the prevalence of preterm prelabor rupture of membranes? El-Achi V, Park F, O’Brien C, Tooher J, Hyett J. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019 May 8:1-6.
  • Prenatal screening for pre-eclampsia: Frequently asked questions. Wertaschnigg D, Reddy M, Mol BWJ, Rolnik DL, da Silva Costa F. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2019 May 22.
  • https://www.thoughtco.com/history-of-aspirin-4072562
  • Vane’s discovery of the mechanism of action of aspirin changed our understanding of its clinical pharmacology. Pharmacol Rep. 2010 May-Jun;62(3):518-25.

GdL 9_2019