Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny 2015

Odkrywcy leków na choroby pasożytnicze

Krystyna Knypl

NobelPrizeisawarded660

Komitet Noblowski Karolinska Institutet w Szwecji ogłosił 5 października 2015 r., że laureatami nagrody w tym roku zostają Wiliam C. Campbell (Stany Zjednoczone) i Satoshi Ōmura (Japonia) za odkrycie nowej terapii infekcji spowodowanych przez nicienie pasożytnicze oraz Youyou Tu (Chiny) za odkrycia dotyczące nowej terapii malarii.

Kim są tegoroczni laureaci Nagrody Nobla?

Wiliam C. Campbell urodził się w 1930 roku w Ramelton, w Irlandii. Studiował w University of Dublin oraz University of Wisconsin. Pracował przez wiele lat w Merck Institute for Therapeutic Research, obecnie jest emerytowanym profesorem Drew University w Stanach Zjednoczonych.

Satoshi Ōmura urodził się w 1936 roku w prefekturze Yamanashui, jest farmaceutą, uzyskał doktorat z farmacji i chemii na Uniwersytecie w Tokio, pracował w Kitasato Institute w Japonii, obecnie jest emerytowanym profesorem.

Youyou Tu urodziła się w 1930 roku w Chinach, ukończyła wydział farmacji na Uniwersytecie w Pekinie, od 1965 roku pracuje na Uniwersytecie Chińskiej Medycyny Tradycyjnej. Od 2000 roku jest profesorem na tym uniwersytecie.

Jakie schorzenia będą skuteczniej leczone dzięki nowym odkryciom?

Leki które spotkały się z uznaniem Komitetu Noblowskiego to awermektyna, stosowana w leczeniu ślepoty rzecznej i filariozy limfatycznej oraz artemizynina, stosowana w leczeniu malarii.

Ślepota rzeczna (onchocerkoza, ang. onchocerciasis, river blindness) jest schorzeniem pasożytniczym występująca w Afryce, odmianą filariozy. Szacuje się, że na tę chorobę cierpi ponad 150 milionów ludzi na całym świecie. Jest drugą, po jaglicy, przyczyną ślepoty. Jest ona wywoływana są przez następujące nicienie: Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Onchocerca volvulusMansonella ozzardi. Nicienie są przenoszone przez czarną muchę.

Filarioza limfatyczna jest schorzeniem pasożytniczym powodowanym przez nicienie Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Onchocerca volvulusMansonella ozzardi. Występuje jako postać skórna oraz limfatyczna. W początkowym etapie manifestuje się zapaleniem naczyń chłonnych, bólami głowy, nudnościami, pokrzywką. W dalszym etapie pojawia się zapalenie węzłów chłonnych, słoniowacizna. Niekiedy może przebiegać bezobjawowo.

Malaria jest schorzeniem pasożytniczym powodowanym przez pierwotniaka z rodzaju Plasmodium (zarodziec). Wyróżnia się następujące gatunki zarodźca: ruchliwy, pasmowaty, sierpowaty, owalny, małpi. Tereny zagrożone malarią to Ameryka Południowa, Azją Środkowo-Wschodnia i Afryka Środkowa.

Malejąca skuteczność tradycyjnego leczenia malarii takimi lekami jak chlorochina czy chinina skłaniały naukowców do poszukiwania nowych leków. Youyou Tu wraz zespołem współpracowników badała w tym celu zioła stosowane w tradycyjnej medycynie chińskiej. Okazało się, że jeden ze skłaników bylicy rocznej (łac. Artemisia Anna) zawiera składnik zwany artemizininą, który ma bardzo silne działanie przeciwmalaryczne.

Youyou Tu otrzymała w 2011 roku nagrodę fundacji Alberta i Mary Lasker za odkrycie artemizininy (http://www.nytimes.com/2011/09/13/health/13lasker.html?_r=0).

Drugi z noblowskich leków to awermektyna, która jest antybiotykiem makrolidowym wytwarzanym przez Streptomyces avermitilis. Jest o wiele skuteczniejsza niż stosowana dotychczas w leczeniu malarii iwermektyna.

Literatura naukowa na temat nagrodzonych leków

Antoine, T., Fisher, N., Amewu, R., O’Neill, P.M., Ward, S.A., Biagini, G.A. Rapid kill of malaria parasites by artemisinin and semi-synthetic endoperoxides involves ROS-dependent depolarization of the membrane potential. J Antimicrob Chemother. 69(4):1005-1016, 2014.

Ariey, F., Witkowski, B., Amaratunga, C., Beghain, J., Langlois, A.C., Khim, N., Kim, S., Duru, V., Bouchier, C., Ma, L., Lim, P., Leang, R., Duong, S., Sreng, S., Suon, S., Chuor, C.M., Bout, DM, Ménard, S, Rogers,WO, Genton, B, Fandeur, T, Miotto, O, Ringwald, P, Le Bras, J, Berry, A, Barale, JC, Fairhurst, RM, Benoit-Vical, F, Mercereau-Puijalon, O, Ménard, D. A molecular marker of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum malaria. Nature 505(7481):50-55, 2014.

Aziz, M.A., Diallo, S., Diop, I.M., Larivière, M., Porta, M. Efficacy and tolerance of ivermectin in human onchocerciasis. Lancet 2:1456-1457, 1982.

Bhatt, S., Weiss, D.J., Cameron, E., Bisanzio, D., Mappin, B., Dalrymple, U., Battle, K.E., Moyes, C.L., Henry, A., Eckhoff, P.A., Wenger, E.A., Briët, O., Penny, M.A., Smith, T.A., Bennett, A., Yukich, J., Eisele, T.P., Griffin, J.T., Fergus, C.A., Lynch, M., Lindgren, F., Cohen, J.M., Murray, C.L., Smith, D.L., Hay, S.I., Cibulskis, R.E., Gething, P.W. The effect of malaria control on Plasmodium falciparum in Africa between 2000 and 2015. Nature 16 sept, doi:10.1038, 2015.

Blair, L.S., Campbell, W.C. Suppression of maturation of Dirofilaria immitis in Mustela putorius furo by single dose of ivermectin. J Parasitol. 66(4):691-692, 1980.

Blair, L.S., Campbell, W.C. Efficacy of Ivermectin against Dirofilaria immitis larvae in dogs 31, 60, and 90 days after injection. Am J Vet Res. 41(12):2108, 1980.

Burg, R.W., Miller, B.M., Baker, E.E., Birnbaum, J., Currie, S.A., Hartman, R., Kong, Y., Monaghan, R.L., Olson, G., Putter, I., Tu- nac, J.B., Hallick, H., Stapley, E.O., Ruiko O., Omura S. Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: producing organism and fermentation. Antimicrob. Agents Chemotherap. 15(3):361-367, 1979.

Campbell, W.C., Blair, L.S., Lotti, V.J. Efficacy of avermectins against Trichinella spiralis in mice. J Helminthol. 53(3):254-256, 1979.

Campbell, W.C., Fisher, M.H., Stapley, E.O., Albers-Schönberg, G., Jacob, T.A. Ivermectin: A potent new antiparasitic agent. Science 221(4613):823-828, 1983.

Campbell, W.C. History of avermectin and ivermectin, with notes on the history of other macrocyclic lactone antiparasitic agents. Curr Pharm Biotechnol. 13(6):853-865, 2012.

Chabala, J.C., Mrozik, H., Tolman, R.L., Eskola, P., Lusi, A., Peterson, L.H., Woods, M.F., Fisher, M.H., Campbell, W.C., Egerton, J.R., Ostlind, D.A. Ivermectin, a new broad-spectrum antiparasitic agent. J Med Chem. 23(10):1134-1136, 1980.

Dondorp, A.M., Fanello, C.I., Hendriksen, I.C., Gomes, E., Seni, A., Chhaganlal, K.D., Bojang, K., Olaosebikan, R., Anunobi, N., Maitland, K., Kivaya, E., Agbenyega, T., Nguah, S.B., Evans, J., Gesase, S., Kahabuka, C., Mtove, G., Nadjm, B., Deen, J., Mwanga-Amumpaire, J., Nansumba, M., Karema, C., Umulisa, N., Uwimana, A., Mokuolu, O.A., Adedoyin, O.T., Johnson, W.B., Tshefu, A.K., Onyamboko, M.A., Sakulthaew, T., Ngum, W.P., Silamut, K., Stepniewska, K., Woodrow, C.J., Bethell, D., Wills, B., Oneko, M., Peto, T.E., von Seidlein, L., Day, N.P., White, N.J. AQUAMAT group. Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children (AQUAMAT): an open-label, randomised trial. Lancet 376(9753):1647-1657, 2010.

Egerton, J.R., Ostlind, D.A., Blair, L.S., Eary, C.H., Suhayda, D., Cifelli, S., Riek, R.F., Campbell, W.C. Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: Efficacy of the B1a component. Antimicrob Agents Chemother. 15(3):372-378, 1979.

Ichimori, K., King, J.D., Engels, D., Yajima, A., Mikhailov, A., Lammie, P., Ottesen, E.A. Global programme to eliminate lymphatic filariasis: the processes underlying programme success. PLoS Negl Trop Dis. 8(12):e3328, 2014.

Ikeda, H., Kotaki, H., Omura, S. Genetic studies of avermectin biosynthesis in Streptomyces avermitilis. J Bacteriol. 169(12):5615-5621, 1987.

Ikeda, H., Nonomiya, T., Usami, M., Ohta, T., Omura, S. Organization of the biosynthetic gene cluster for the polyketide anthelmintic macrolide avermectin in Streptomyces avermitilis. Proc Natl Acad Sci USA. 96(17):9509-9514, 1999.

Ikeda, H., Nonomiya, T., Omura, S. Organization of biosynthetic gene cluster for avermectin in Streptomyces avermitilis: analysis of enzymatic domains in four polyketide synthases. J Ind Microbiol Biotechnol. 27(3):170-176, 2001.

Ikeda, H., Ishikawa, J., Hanamoto A., Shinose, M., Kikuchi, H., Shiba, T., Sakaki, Y., Hattori M., Omura S. Complete genome sequence and comparative analysis of the industrial microorganism Streptomyces avermitilis. Nat. Biotechnol. 21:526-531, 2003.

Klei, T.R., Torbert, B.J., Ochoa, R. Efficacy of ivermectin (22,23- dihydroavermectin B1) against adult Setaria equina and microfilariae of Onchocerca cervicalis in ponies. J. Parasitol. 66(5):859-861, 1980.

Klayman, D.L. Qinghaosu (artemisinin): an antimalarial drug from China. Science 228:1049–1055, 1985.

Miller, T.W., Chaiet, L., Cole, D.J., Cole, L.J., Flor, J.E., Goegelman, R.T., Gullo, V.P., Joshua, H., Kempf, A.J., Krellwitz, W.R., Monaghan, R.L., Ormond, R.E., Wilson, K.E., Albers-Schonberg, G., Putter, I. Avermectins, a new family of potent antihelmintic agents: isolation and chromatographic properties. Antimicrob. Agents Chemotherap. 15(3):338-371, 1979.

Omura S. Microbial metabolites: 45 years of wandering, wondering and discovering. Tetrahedron. 67: 6420-6459, 2011.

Ottesen, E.A., Campbell W.C. Ivermectin in human medicine. J. Antimicrob. Chemotherap. 34(2):195-203, 1994.

Sun, X., Xie, S., Long, Z., Zhang, Z., Tu, Y. Experimental study on the immunosuppressive effects of Qinghaosu and its derivatives (in Chinese). Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi 11:37–38, 1991.

Tu, Y., Ni, M., Zhong, Y., Li, L., Cui, S., Zhang, M., Wang, X., Liang, X. Studies on the constituents of Artemisia annua L (In Chinese). Yao Xue Xue Bao 16:366–368, 1981

Tu, Y., Ni, M., Zhong, Y., Li, L. Studies on the constituents of Artemisia annua L. and derivatives of artemisinin (In Chinese). Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 6:31–32, 1981.

Tu, Y., Ni, M., Zhong, Y., Li, L., Cui, S., Zhang, M.,Wang, X., Ji, Z., Liang, X. Studies on the constituents of Artemisia annua L. (II). Planta Med. 44:143–145, 1982.

Tu, Y., Yin, J., Ji, L., Huang, M., Liang, X. Studies on the constituents of Artemisia annua L. (In Chinese). Chinese Traditional and Herbal Drugs. 16:200-201, 1985.

Tu, Y. Study on authentic species of Chinese herbal drug Qinghao. (In Chinese) Bulletin of Chinese material medica. 12:2-5, 1987.

Tu, Y. The development of the antimalarial drugs with new type of chemical structure: Qinghaosu and Dihydro Qinghaosu. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health 35:250–251, 2004.

Tu, Y., Yin, J., Ji, L., Huang, M., Liang, X. Studies on the constituents of Artemisia annua L. (III) (In Chinese). Chin. Tradit. Herbal Drugs 16:200–201, 1985.

Tu, Y., Zhu, Q., Shen, X. Studies on the constituents of Young Artemisia annua L. (In Chinese). Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 10:419–420, 1985.

Tu, Y. The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine. Nature Medicine 17:1217-1220, 2011.

Xiao, Y., Tu, Y. Isolation and identification of the lipophilic constituents from Artemisia anomala S. Moore (In Chinese). Yao Xue Xue Bao 19:909–913, 1984.

Useem, M. Roy Vagelos attacks river blindness. In: The Leadership Moment; Times Books, Random House Inc.: New York N.Y., pp.10-42, 1998.

Wang, C.C., Pong, S.S. Actions of avermectin B1a on GABA nerves. Prog Clin Biol Res. 97:373-395, 1982.

WHO 2013. Program for the elimination of neglected diseases in Africa (PENDA). 2016-2025. www.who.int/apoc/en_apoc_strategic_plan_2013_ok.pdf

WHO Global technical strategy for malaria 2016-2030. 2015; ISBN 978 92 4 156499 1. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/176712/1/9789241564991_eng.pdf?ua=1&ua=1

World Malaria Report 2014. ISBN 978 92 4 156483 http://www.who.int/malaria/publications/world_malaria_report_2014/wmr-2014-no-profiles.pdf?ua=1

Woodruff, H.B. Selman, A. Waksman, Winner of the 1952 Nobel Prize for physiology or medicine. Appl Environ Microbiol. 80(1):2-8, 2014.