Bad Pharma...

... i co dalej?

Krystyna Knypl

xDSC01537 300

Doktor Ben Goldacre jest z wykształcenia lekarzem, ale z zamiłowania pisarzem o temperamencie dziennikarza śledczego, odkrywającym tajemnice współczesnej medycyny. Jego pierwsza książka zatytułowana „Bad Science” została sprzedana w nakładzie ponad 400 tysięcy egzemplarzy. Druga książka porusza się w obszarze podobnych problemów i ma tytuł „Bad Pharma”. Można ją kupić w księgarniach wysyłkowych za niespełna osiemdziesiąt złotych, a potem już tylko czytać, ocierać pot z wystraszonego lekturą oblicza i modlić się o zdrowie. Choć nie jestem specjalną miłośniczką thrillerów, poprosiłam o książkę Bena Goldacre’a jako prezent na imieniny. W sumie lepiej widzieć, na ile ta Big Pharma jest niedobra, niż tkwić w niewiedzy – pomyślałam.

 Wciągająca lektura

Książka wciąga już od dedykacji, która ma bardzo aluzyjne brzmienie „To whom it may concern”. Rozdział pierwszy dotyczy danych uzyskiwanych z badań klinicznych. Okazuje się, że gdy badania są finansowane przez przemysł farmaceutyczny, to pozytywne wyniki uzyskiwane są w 85% prób, a gdy przez agencje rządowe, to odsetek ten spada do 50%. Tajemnica wysokiego odsetka wyników korzystnych, zdaniem autora, to przede wszystkim odpowiednio skonstruowany protokół badania. Lek będący przedmiotem oceny można porównywać z placebo, z innym lekiem o znanym, słabym oddziaływaniu, lub gdy wyniki są wyjątkowo korzystne, przerwać obserwacje przed terminem. To wszystko buduje pozytywny wizerunek badanego leku. Jeżeli mimo tych zabiegów wyniki nie są pomyślne, można ich po prostu nie publikować.

Taki proceder zastosowano w wypadku reboksetyny. Dr Ben Goldacre znając jedynie pozytywne doniesienie o tym leku, obejmujące 254 pacjentów, zdecydował się na zlecenie go swojemu pacjentowi, co więcej przedstawił mu nawet dane, na podstawie których uważa, że leczenie będzie korzystne. Niestety obaj nie wiedzieli o badaniach, o których nie pisano, z obejmowały 1657 pacjentów i wyniki były niekorzystne. Jednak technika zamiatania pod dywan ma ograniczony czas działania i w końcu doszło do opublikowania szerokiego omówienia tego tematu.

Pod koniec 2010 roku w doniesieniu zatytułowanym „Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials” Dirk Eyding i wsp. omówili wszystkie wyniki badań nad tym lekiem – te opublikowane i nieopublikowane i wniosek jest jednoznaczny: „reboksetyna jest nieskuteczna i potencjalnie szkodliwa, dostępne dane pochodzą ze stronniczych publikacji, konieczne jest opublikowanie wszystkich danych na temat tego leku” (dla zainteresowanych http://www.bmj.com/content/341/bmj.c4737).

Co ciekawe, pisze dr Ben, nikt nie złamał prawa, lek jest na rynku w obrocie w wielu krajach. Sprawdziłam – w Polsce także.

Złe dane mogą być dobrze wykorzystane

W marcu 2006 roku sześciu ochotników zgłosiło się do jednego ze szpitali londyńskich, aby wziąć udział w teście nowego leku oznaczonego kryptonimem TGN 1412, który wcześniej nie był testowany na ludziach. Za udział w eksperymencie każdy z ochotników miał dostać 2 tysiące funtów, średni kurs funta w dniu pisania artykułu wynosił 4,7695 zł, co daje 9530 złotych. Lek podano, a ochotnicy w myślach zaczęli wydawać pieniądze, które na nich czekały…

Niespodziewanie po 2 godzinach u wszystkich zaczęły się lawinowo rozwijać niepokojące objawy: wysoka gorączka, bóle mięśni, duszność, spadek ciśnienia, niewydolność oddechowa, niewydolność nerek, zaburzenia krzepnięcia, leukopenia… Podawano wszystkie możliwe do zastosowania w takiej sytuacji leki i dzięki niezwykle intensywnej terapii udało się uratować życie wszystkich ochotników biorących udział w eksperymencie.

Czy można było przewidzieć tak gwałtowną reakcję na TGN 1412? Lek działa przez receptory CD2, CD3 i CD 28. Reakcja jest do pewnego stopnia nieprzewidywalna, jak to z lekami działającym przez system immunologiczny bywa, ale… okazuje się, że w przeszłości już raz podano eksperymentalnie TGN 1412 (wyprodukowany przez innego wytwórcę) zdrowemu ochotnikowi, który zaraz zmarł. Ponieważ wynik był niepomyślny dla producenta, informacji o tym zdarzeniu nie podano do wiadomości świata naukowego!

Inny rodzaj niepamięci, na którą zwraca uwagę Ben Goldacre w swojej książce, to publikowanie wyników na kongresach, które potem nie są ogłaszane drukiem w znanych pismach. Wyniki takich badań mogą mieć istotne znaczenie, ale dostęp do nich jest bardzo utrudniony, bo abstrakty zjazdowe nie są w powszechnym obiegu. Co więcej, brak dalszego ciągu w postaci publikacji w regularnym periodyku owiany jest mgłą mniejszej wartości naukowej takiej obserwacji – „nie zakwalifikowali się, biedacy...” – powie o takim doniesieniu niejeden autor badania, które z racji pozytywnych wyników znalazło się w tzw. recenzowanym czasopiśmie.

Autor przytacza wiele różnych i często zawiłych mechanizmów żonglowania niewygodnymi danymi przez posiadaczy tych danych. Gdy poznajemy całą ich listę, w głowie czytelnika rodzi się pytanie – czy ktoś jest w stanie zmienić takie praktyki?

Biznes zwany badaniami klinicznymi

Badanie nowego leku we wczesnej fazie na ludziach od zawsze było trudnym zagadnieniem. W Stanach Zjednoczonych do lat 80. pierwsze badania nowych leków przeprowadzano na więźniach. Potem do testowania próbowano angażować pensjonariuszy schronisk dla bezdomnych, alkoholików i innych ludzi znajdujących się w ekstremalnie trudnych warunkach życiowych. Nietrudno było wynająć takie osoby za niewygórowaną kwotę. Gdy zwrócono uwagę jednemu z szefów międzynarodowego koncernu farmaceutycznego na niskie honoraria, jaki otrzymywali testujący, odparł on bez wahania: „Ależ ci ludzi chcieli przede wszystkim pomóc społeczeństwu!” To jeszcze jeden ciekawy przykład, jak można niskie honoraria ubrać w wysokich lotów kłamstwa.

Badanie leku to nie tylko ocena wczesnej fazy, ale wiele innych sytuacji klinicznych. Aby przeprowadzić takie badanie, konieczne jest prowadzenie wielu cząstkowych badań w różnych ośrodkach. Na przykład w 2008 roku przeprowadzono ponad 9000 prób klinicznych, w których uczestniczyło ponad 2 miliony osób w 115 krajach na całym świecie.

W przeszłości zaledwie 15% badań klinicznych odbyło się poza Stanami Zjednoczonymi. Obecnie ponad połowa badań jest realizowane w takich krajach jak Indie, Chiny czy Argentyna. Czy pacjent z rozpoznaniem depresji w Chinach jest dostatecznie podobny do pacjenta z depresją w Kalifornii? – pyta Ben Goldacre.

Często próby kliniczne mają na celu udowodnienie, że nowy i z reguły droższy lek jest lepszy, chroni przez powikłaniami i jego przepisywanie jest uzasadnione wyższą racją, jaką jest skuteczność działania. Przynajmniej z taką intencją wiele prób klinicznych jest projektowanych, zdarza się jednak, że intencje sobie, a fakty sobie. Tak było z badaniem ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, które zaczęło się w 1994 roku i kosztowało 125 milionów dol. Miało za zadanie pokazać, że nowe na owe czasy leki, jakimi były wtedy amlodypina i lisinopril, są „lepsze” od starego chlorthalidonu. Tu warto wyjaśnić, że chlorthalidon jest dość szeroko stosowanym lekiem w terapii nadciśnienia tętniczego w Stanach Zjednoczonych. U nas chlorthalidon nie uzyskał takiej popularności. Badanie ALLHAT zakończyło się w 2002 roku. Wyniki były korzystniejsze dla starego chlorthalidonu. No cóż, przeszacowano rolę blokady kanałów wapniowych i enzymu konwertującego angiotensynę w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Nadmierne spożycie soli pozostaje nadal głównym mechanizmem i wydaje się, że żaden lek nie wygryzie diuretyków z ich pozycji.

Ben Goldacre zwraca też uwagę, że wiele badań klinicznych trwa zbyt krótko, a ustalane w protokołach „punkty końcowe” tak w istocie są oderwane od życia. W wielu protokołach badań klinicznych mamy określenie „złożony punkt końcowy” i choć w jego skład często wchodzą całkiem poważne wydarzenia kliniczne, to w codziennej i realnej praktyce nigdy nie posługujemy się takimi parametrami dla oceny skuteczności działania leku.

Badania mogą też być prowadzone zbyt długo, mogą nie uwzględniać okoliczności, w których pacjenci „wypadają z próby”, mogą mieć przeszacowane pozytywne powody skrócenia próby, podejrzane analizy podgrup pacjentów biorących udział w badaniu, gdy dane z całej grupy nie wypadły dobrze – lista jest dość długa. Tak czy inaczej wzięte pod szerokokątną lupę okoliczności prowadzenia prób klinicznych pokazują ich nowe oblicze, o którym nie myślimy, słuchając triumfalnych doniesień o pozytywnych wynikach. To tylko fragment rzeczywistości, dobrze podrasowany i ładnie oświetlony – zdaje się mówić autor Bad Pharmy.

Jak wpływać na opinię innych ludzi?

Zaambarasowani wchłanianiem coraz to nowej wiedzy medycznej mało uwagi poświęcamy innym dziedzinom życia. Tymczasem prężnie rozwijający się marketing wymyślił ciekawą technikę wpływania na opinię ludzi przez odpowiednią lokalizację przekazu – są nim tzw. seeding trials. Nie ma na to określenie dobrego polskiego tłumaczenia, ale może „próby rozsiewowe” z grubsza oddaje jego sens, bo w istocie chodzi o rozsianie czy rozprzestrzenienie opinii o danym produkcie, takiej jakiej oczekują organizatorzy przedsięwzięcia.

Inną technikę stosuje się, gdy zagadnienie jest skomplikowane (na przykład leczenie kardiologiczne), a inną gdy dolegliwość jest pospolita i często występująca (na przykład bóle kostno-stawowe). Ponieważ bóle kostno-stawowe są dolegliwością pospolitą, dział marketingu Mercka postanowił przeprowadzić badanie na 5000 pacjentów leczonych przez 600 doktorów, zwanych „badaczami”. Tak duża liczba lekarzy zaangażowanych w prowadzenie badania miała zagwarantować odpowiednie nagłośnienie nazwy leku w środowisku lekarskim i to był główny cel przeprowadzenia próby ADVANTAGE z użycie Vioxxu.

Kuchnia badania ADVANTAGE jest szczegółowo opisana na łamach „Annales of Internal Medicine” (http://annals.org/article.aspx?articleid=742239).

Dowiadujemy się, że celem „badania” było pozyskanie istotnych dla planów marketingowych dużych grup lekarzy rodzinnych, przekonanie ich jak „cennym” produktem jest dla nich Vioxx, utrzymanie wysokiego poziomu preskrypcji przez „zaprzyjaźnienie się” działu marketingu z „przepisywaczami” – taką bowiem mamy nazwę w marketingowym slangu. Tak zwany wiodący autor skarżył się na łamach „New York Timesa”, że nie miał żadnego wpływu na gromadzenie danych i ich interpretację. Musiała być wyjątkowa gapa z tego wiodącego autora, że wcześniej się nie zorientował, w co się pakuje.

Pacjenci też mają przydzielone marketingowe role do zagrania

Przed kilkunastu laty, gdy zaczynałam bywać na dziennikarskich salonach, poznałam kilka osób z organizacji zrzeszającej pacjentów. Mając wiele lat praktyki lekarskiej za sobą, uważałam, że znam środowisko pacjentów, wiem co mówią, co czują, co robią, gdzie bywają. Naiwnie sądziłam, że bywanie związane z chorobą ogranicza się do szpitala, przychodni, apteki.

Gdy dowiedziałam się, że pacjenci bywają na zagranicznych kongresach, poczułam się nieco zdezorientowana. Do kompletnego oszołomienia doprowadziła mnie jednak fotografia jednej z aktywistek takiej organizacji, przedstawiająca ową panią siedzącą za stołem w eleganckiej restauracji podczas sesji kongresowej, przy czym główną rolę na tej fotografii grał olbrzymich rozmiarów homar, wylegujący się na półmisku. Wiem… wiem… że szampan to jest napój ludu, który ów lud spija ustami swoich przedstawicieli, a homary są składnikiem diety śródziemnomorskiej, którą zalecamy, a pacjenci zjadają skorupiaki ustami swoich przedstawicieli…

Jednak nie tylko ja doznałam szoku przy poznaniu ról, do jakich bywają angażowani pacjenci przez agresywny marketing. Wszystko jest oczywiście zgodne z przepisami, ale jeżeli poznamy budżety przeznaczane na organizacje pacjentów, to musi zrodzić się wątpliwość, czy zgodność z przepisami to wystarczające kryterium.

Health Action International (http://www.haiweb.org/), holenderska organizacja pozarządowa, która jako cel swej działalności podaje poprawę dostępu do medycyny oraz wpływanie na racjonalne użytkowanie medycznych budżetów, przyjrzała się kwotom, jakimi dysponują organizacje pacjentów współpracujące z European Medicines Agency (EMA). Okazuje się, że budżety przeznaczone na te organizacje wzrosły z 185 500 euro w 2006 r. do 321 230 euro w 2008 r. Co więcej, mimo wydania wytycznych przez EMA na temat sprawozdawczości o sponsorach i pozyskiwaniu budżetu, tylko pojedyncze z nich były w stanie sprostać wymogom sprawozdań budżetowych.

EMA jest daleko, ale możemy problem prześledzić na polskich stronach jednej z firm farmaceutycznych. Znajdujemy tam dane o wysokości sponsoringu przez firmę na rzecz różnych organizacji zrzeszających pacjentów oraz informację, jaki odsetek całego budżetu danej organizacji stanowiła ta konkretna darowizna. Okazuje się, że organizacje dysponują budżetami sięgającymi setek tysięcy złotych rocznie, a i milion też się zdarza. Czym więc jest choroba w życiu ludzi, dysponujących na mówienie o niej budżetem sięgającym miliona złotych? Jeszcze chorobą, jakkolwiek ciężka by nie była, czy już biznesem? Czy kilkuminutowa reklamówka pokazana w telewizji, z informacjami o chorobie podanymi w marketingowej konwencji, to edukacja pacjenta, czy przebiegły biznes w płaszczyku informacji?

Prawda marketingowa

Jeżeli ktoś myśli, że dane pochodzące z badań klinicznych i reklam telewizyjnych o akcjach zwanych profilaktycznymi to czysta i święta prawda objawiona, to jest w słynnym „mylnym błędzie” . To dane starannie spreparowane, z nie zawsze znanymi dodatkami, doprawione łatwymi do przełknięcia słowami, starannie dobranymi przez przebiegłe działy marketingu. W produkcji prawd marketingowych biorą udział wszyscy gracze rynku ochrony zdrowia, ale stopień ich świadomości jest bardzo różny. Im uczestnik rynku jest usadowiony dalej od działu marketingu, tym mniejsza jest owa świadomość. Nawet gdy jest on ostatecznym, choć nie zawsze w pełni świadomym okoliczności towarzyszących, decydentem ordynacji leku.

Tekst i zdjęcie
Krystyna Knypl
https://sites.google.com/site/myjournalismkrystynaknypl/

GdL 5_2013